EGFR肺癌靶向治療二十年來新突破！ 臨床研究證實，靶向EGFRex20ins的新型靶向藥，治療緩解率達到43%（美中報道）
表皮生長因數受體（EGFR）突變是肺癌中最為常見的基因突變型之一，尤其在亞裔族群中，有40-60%的肺癌患者會攜帶EGFR突變。
自從1988年EGFR首次被發現可作為抗腫瘤藥物靶點，針對常見EGFR突變的靶向抑制劑已陸續更新了三代。然而針對比較少見的突變型，如僅占EGFR突變4-12%的第20號外顯子插入突變（EGFRex20ins），二十多年來始終沒有療效較好的靶向藥物被發現。
近日，來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Gregory J.Riely團隊，在Cancer Discovery上報道了一種可有效靶向EGFRex20ins突變的口服藥物mobocertinib(TAK-788;AP32788)，及其在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的臨床I/II期臨床數據。
研究發現，mobocertinib在NSCLC中對多種EGFRex20ins突變均有抗腫瘤活性，其回應率達到了43%。此外在臨床試驗階段，mobocertinib的安全性良好，副作用與現有的EGFR抑制劑也十分相似。
EGFR是一種位於細胞膜上的受體，管控著與細胞生長、增殖、分裂、及死亡相關的多條通路。而發生突變的EGFR蛋白會始終處於被啟動的狀態，從而成為了促進細胞異常增殖表達的致癌源頭。
由於野生型EGFR廣泛表達於表皮及粘膜組織，所以在設計EGFR靶向抑制劑時，需要區分出對突變型EGFR的選擇特異性，來避免抑制野生型EGFR導致的胃腸道及皮膚黏膜相關副作用。
EGFRex20ins突變之所以一直處於“無藥可治”的境地，就是因為這種突變導致的結構變化與常見突變不同，現有的EGFR抑制劑對此突變型及野生型EGFR並沒有很大的選擇性差異。
在2020年，武田制藥的mobocertinib得到了美國FDA的突破性療法認定，填補了EGFRex20ins突變在臨床治療上長久以來的空缺。
Mobocertinib是一款EGFR不可逆小分子抑制劑。在臨床前試驗中[2]，研究人員測試了mobocertinib對5種EGFRex20ins突變株（FQEA,NPG,ASV,NPH,和SVD）的生長抑制活性，發現mobocertinib對5種突變株的活性比現有的所有EGFR抑制劑都強，半數抑制濃度（IC50）達到了4.3–22.5nM。
此外，mobocertinib還對其他多種EGFR突變具有廣譜活性，其中就包括了常見的T790M及L858R突變。
相似的結果在多種動物腫瘤模型試驗中也得到了重現。在臨床前抑瘤試驗中，mobocertinib對EGFRex20ins NPH突變腫瘤模型的抑瘤率達到了87%，顯著高於第三代EGFR抑制劑osimertinib。
如果說mobocertinib在臨床前階段顯示出來對EGFR突變型的高度特異性和廣譜性僅僅是點燃了一絲希望，那麼之後其在臨床試驗上的初期數據則足以讓所有人對mobocertinib的未來翹首以盼。
Mobocertinib的臨床I/II期試驗由Gregory J.Riely及其團隊發起，在美國28家醫院中開展。I期的劑量遞增試驗遵循傳統的3+3設計，共有73位對標準治療方案無效的IIIB/IV期NSCLC患者被納入此輪研究。
其中有44例可用於評價劑量限制毒性（DLT）：20位每日口服5-40mg mobocertinib的患者中沒有毒性案例報導，7位每日口服120mg的患者中有一位發生了3級肺炎，7位每日口服120mg的患者中有一位發生了5級肺炎，6位每日口服160mg的患者中有一位發生了3級粘膜炎，而在4位每日口服180mg的患者中，有2位患者出現3級腹瀉。
因此研究人員將mobocertinib的最大耐受劑量定為160mg每日一次，並將其作為II期試驗的統一標準劑量。
截至2020年1月，試驗共納入136位NSCLC患者，其中70位患者攜帶EGFRex20ins突變，28位攜帶EGFRex20ins突變的患者接受了每日160mg的mobocertinib治療。
在這28位患者中，mobocertinib治療回應率達到43%（95%CI,24-63%），中位回應期為14個月，中位無進展生存期為7.3個月。患者攜帶的EGFRex20ins突變種類各異，但本試驗由於樣本量較少，並未發現對mobocertinib回應較突出的亞型。
Mobocertinib，osimertinib及erlotinib对LU0387肿瘤模型的抑瘤曲线比较
在對腫瘤腦轉移的臨床活性方面，mobocetinib在腦轉移組的客觀回應率為25%，中位無進展生存期為3.7個月；無腦轉移組客觀回應率56%，中位無進展生存期為10.2個月。說明mobocertinib對腦部轉移腫瘤的療效有限，而研究人員也因此在試驗後期不再納入處於腦轉移活性期的患者。
安全性方面，在所有納入試驗的136位患者中，134人（99%）發生了不良反應事件（TEAE），其中131人（96%）的TEAE被認為與mobocertinib相關，54位患者（40%）發生了3級及以上不良反應事件。在28位接受了每日160mg治療的EGFRex20ins突變患者中，有5位（18%）因副作用而降低了劑量，有7位（25%）因副作用導致停藥。
臨床試驗階段發現的最常見的治療相關不良事件為：腹瀉（83%）、噁心（43%）、皮疹（33%）和嘔吐（26%）。最為嚴重的不良反應是腹瀉，有21%的患者發生了三級及以上腹瀉，5%的患者因腹瀉而導致停藥。
28位接受160mgdmobocertinib治疗的EGFRex20ins突变患者疗效示意图
然而，正如上文所說，EGFR在胃腸道粘膜組織中廣泛表達，因此胃腸道副作用在EGFR抑制劑中普遍存在。早期的EGFR抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和達可替尼均存在18-95%不等的腹瀉率及高達25%的3級及以上腹瀉率[3]，第三代EGFR抑制劑奧希替尼雖然3級及以上腹瀉率較低（0.3%），但是也存在47%左右的1-2級腹瀉率。
鑒於mobocertinib的腹瀉副作用依然較高，研究人員在試驗後期也及時調整了試驗方案，允許在患者出現一級腹瀉時即開始啟用腹瀉治療。
綜上所述，mobocertinib在臨床上的療效可圈可點，安全性良好。
正是基於本試驗的數據，mobocertinib於2020年4月獲得FDA的突破性治療認證，用於攜帶EGFRex20ins突變晚期NSCLC患者鉑類化療或一線治療進展後的二線治療。
雖然本試驗的樣本量較少，但是試驗中mobocertinib對EGFRex20ins突變NSCLC的回應率達到了43%，相較於使用一二代EGFR抑制劑治療EGFRex20ins突變的客觀回應率8-27%，以及使用多西他賽化療的回應率14%，mobocertinib在今後大規模III期試驗的表現著實令人期待。
在II期擴展試驗中研究人員也單獨設置了monocertinib用於EGFRex20ins突變晚期NSCLC患者一線治療的試驗組，期待不久的將來能看到monocertinib用於一線治療的臨床數據問世！(原創 奇點糕)
